Allereerst, wat zijn zeldzame erfelijke aandoeningen?
Christian Gilissen, universitair hoofddocent Genoom Bioinformatica bij Genetica: ‘Erfelijke aandoeningen ontstaan als er een ziekmakende verandering (mutatie) in het DNA van iemand terecht komt. Dat kan komen door een nieuwe mutatie in een zaad- of eicel van een van de ouders, maar ook doordat de combinatie van het genetisch materiaal van de ouders een ongelukkige combinatie blijkt. De plaats in het DNA, ofwel in welk gen de mutatie zit, bepaalt welke genetische aandoening je precies krijgt.’
Wat is dan het gevolg van een mutatie in een gen?
Hannie Kremer, hoogleraar Moleculaire Otogenetica bij de afdelingen Keel-Neus-Oorheelkunde en Genetica: ‘Een cel functioneert omdat het DNA in de cel als blauwdruk functioneert voor het maken van bepaalde moleculen. Deze complexe moleculen, eiwitten genaamd, laten bijvoorbeeld ons eten afbreken, spieren samentrekken of communicatie plaatsvinden tussen hersencellen. Als een gen, een stuk van het DNA, door een mutatie defect is, dan kan dat eiwit ook net anders zijn, waardoor het bijvoorbeeld niet meer kan binden aan de voedingsstof, of niet meer wordt herkend door andere eiwitten waardoor de communicatie vastloopt. Niet elk gen is in elk type cel actief, dus een erfelijke ziekte is vaak te zien in een of enkele organen. Zoals bij het syndroom van Usher. Hierbij is de werking van de ogen en de oren aangetast. De rest van het lichaam heeft die mutatie ook, maar daar merk je dan verder niks van.’
Clara van Karnebeek, hoogleraar Metabole ziekten, verbonden aan Kindergeneeskunde: ‘Precies. En dat kan veel uitmaken. Een mutatie in een gen dat zorgt voor de hersenontwikkeling, kan direct leiden tot ernstige verstandelijke beperking, terwijl een vergelijkbare mutatie in een gen dat de stofwisseling reguleert juist kan leiden tot hartfalen na de geboorte of leverproblemen later in het leven.’
Is er iets aan deze erfelijke aandoeningen te doen?
Christian: ‘Ik richt mij vooral op diagnostiek, en daarin zijn we nu veel verder dan tien jaar geleden. De huidige diagnostische techniek voor erfelijke aandoeningen is breed inzetbaar en levert steeds vaker iets op. Omdat de kosten van dit onderzoek nog steeds dalen kiezen artsen hier vaker voor. Een diagnose is op zichzelf al heel belangrijk voor de patiënt, omdat het vastigheid en een verklaring biedt, een prognose van het ziekteverloop kan geven, maar ook de mogelijkheid om contact te zoeken met lotgenoten. Die diagnose is uiteraard ook gewenst om de exacte oorzaak te weten te komen, want het kan zijn dat meerdere verschillende mutaties tot dezelfde ziekte leiden. Maar om van daar naar een behandeling te komen is een grote stap.’
Clara: ‘In mijn specialisme, metabole of stofwisselingsziekten, zijn er wel degelijk behandelingen beschikbaar. Van de ongeveer 1400 bekende erfelijke metabole aandoeningen kunnen we zo’n twintig procent behandelen. Denk dan aan een speciaal dieet dat voorkomt dat je nét dat ene stofje binnenkrijgt waar je niet tegen kunt, vitaminesupplementen of een medicijn dat een andere stofwisselroute aanzet. Een transplantatie van bijvoorbeeld de lever kan ook, dan vervang je het weefsel waar de mutatie problemen oplevert door gezond weefsel.’
Zijn er ook behandelingen die voor alle erfelijke ziekten kunnen werken?
Hannie: ‘Het is zeldzaam, maar het kan wel zo zijn dat het type mutatie vergelijkbaar is bij twee ziekten met heel verschillende symptomen. En in theorie zou je dan een “moleculaire pleister” (zie kader) kunnen maken die het foutje in het DNA maskeert. Maar zelfs als je dat voor elkaar krijgt, is het toedienen van die moleculaire pleister een hele uitdaging. Een therapie toedienen in het oor is bijvoorbeeld heel anders dan in de bloedbaan, dus dat maakt het uitdagend.’
Clara: ‘Toch zijn we elkaar wel aan het ontdekken binnen Radboudumc, en die samenwerking is een belangrijke reden voor mij geweest om hier te komen werken. Ik ben er pas een jaar, en geïnspireerd door het werk van zowel geneticus Rob Collin voor de ogen als geneticus Nael Nadif Kasri voor de hersenen, start mijn team onder leiding van geneticus Alex Garanto met de ontwikkeling van een RNA-therapie voor metabole epilepsie. Het is zeker zo dat de ene therapie de andere niet is, maar het is de moeite waard te zoeken naar universele principes en elkaars kennis en kunde te benutten. Ook om de kosten te dekken, want genetische therapie is erg duur.’
Christian: ‘Ook op Europees niveau wordt er veel samengewerkt – we proberen alle nieuwe diagnostische technieken uit op alle data die we hebben. We weten eigenlijk nog maar zo weinig van het DNA, maar tegelijkertijd komen we heel snel veel meer te weten. Het is nu belangrijk die kennis te delen met alle betrokken disciplines in de zorg en wetenschap.’
Cijfers
Een mens heeft ruim 20.000 genen op het DNA. Er zijn zo’n 6000-7000 zeldzame erfelijke aandoeningen; een geschatte 300-400 miljoen mensen op de wereld hebben er een. Per stuk zijn deze aandoeningen dus zeldzaam, maar als geheel is het een enorme groep. In het Radboudumc werken nu ruim 20 onderzoeksgroepen aan zeldzame genetische aandoeningen. Er zijn 40 door VWS erkende expertisecentra in het Radboudumc. In 2021 opent een speciale poli voor kinderen met zeldzame aangeboren afwijkingen.
Spelfout in het boek van het leven
Ons DNA bepaalt voor een groot deel hoe we eruitzien en functioneren. Dat zit zo. In elke cel zitten lange, dubbele helixvormige DNA-moleculen die een code bevatten. Die code bevat vier verschillende ‘letters’, ACGT. Die letters vormen ‘woorden’ die staan voor de grote moleculen, eiwitten, die de cel laten functioneren. Van die woorden op het DNA wordt eerst een kopie in RNA gemaakt – RNA is een enkelvoudig molecuul. Vervolgens wordt RNA vertaald in aminozuren, kleine moleculen die aan elkaar geregen een eiwit vormen. Als er door een mutatie een spelfout zit in een van die letters in onze genetische code, dan klopt het RNA-molecuul niet meer, waardoor de verkeerde of te weinig aminozuren worden geselecteerd. Het resulterende eiwit kan dan defect zijn. Niet elke spelfout leidt tot een defect of ziekte, net als dat niet elke spelfout leidt tot een onbegrijpelijke zin. Neem dit voorbeeld:
Zin 1 is begrijpelijk. Zin 2 is anders, maar ook begrijpelijk. De derde en vierde zinnen zijn niet meer logisch, terwijl er niet veel aan veranderd is.
- Als je maar weet wat er gedaan wordt.
- Als je maar weet wat er wordt gedaan.
- Als je maar eet wat er gedaan wordt
- Als je maat weer water gedaan wordt.
Moleculaire pleisters
Een veelbelovende manier om genetische defecten te repareren, is RNA-therapie met zogenoemde antisense oligonucleotiden. Dit zijn stukjes RNA (zie kader Spelfout) die ervoor zorgen dat een RNA toch goed afgelezen kan worden en daarmee dus voor de productie van het (bijna) correcte eiwit zorgen. Het zijn geen echte pleisters, maar net als bij een gewone wond maskeren ze wel de beschadiging. RNA-therapie is in potentie een veelbelovende manier om veel verschillende genetische ziekten te behandelen, alleen moet elke ‘pleister’ opnieuw worden ontwikkeld; de benodigde genetische code is steeds anders. Een andere uitdaging is het aantonen van de werkzaamheid, terwijl er maar weinig patiënten zijn: hoe vind je genoeg patiënten voor een klinische trial, zonder meteen alle bestaande patiënten te hoeven rekruteren?
Geïnterviewden
Hoogleraar Metabole ziekten Clara van Karnebeek doet onderzoek naar vroege diagnose en behandeling van neurometabole epilepsie en verstandelijke beperking. Ze is nauw betrokken bij de samenwerking binnen het Nederlands consortium van metabole centra en patiëntenverenigingen United for Metabolic Diseases. www.umd.nl
Universitair hoofddocent Genoom bioinformatica Christian Gilissen doet onderzoek naar genetische oorzaken van zeldzame ziekten door middel van computeranalyses. In 2020 publiceerde hij in Nature een onderzoek waarin 28 nieuwe genen voor een verstandelijke beperking vonden.
Hoogleraar Moleculaire otogenetica Hannie Kremer doet onderzoek naar erfelijke slechthorendheid en Usher-syndroom. In Journal of Medical Genetics publiceerde ze een studie naar een belangrijke oorzaak van erfelijke slechthorendheid.
Dit artikel verscheen eerder op de website van Radboudumc. Foto: liyuanalison via Pixabay.